Nel Seicento anche Roma, come molte città d'Europa, era minacciata dalla peste. In genere i romani rivolgevano, durante le epidemie, le loro preghiere alla Madonna del Portico raffigurata in un'icona medievale.
Nel 1656, finita una grave epidemia di peste, il popolo volle dedicare all'icona una chiesa. Per questo progetto fu chiamato l'architetto Carlo Rainaldi, allievo del Bernini che ricevette l'incarico dal papa Alessandro VII e che portò a compimento i lavori nel 1667.
Sulla facciata barocca spiccano le colonne, pilastri, simbolici della vera fede. All'interno si trova un fastoso tabernacolo dorato con colonne spiraliformi disegnato da Giovanni Antonio Rossi e che accoglie l'immagine della Vergine.
Nelle cappelle laterali vi sono opere dei maggiori pittori barocchi che operarono a Roma nel Seicento: Sebastiano Conca, Giovanni Battista Gaulli (detto il Baciccia) e Luca Giordano.