Figlio del maniscalco di una casa patrizia, Giovanni Paisiello (1740-1786), lasciò la città natale, Taranto, grazie alla munificenza di due esponenti della nobiltà locale, colpiti dalle sue notevoli doti, per studiare musica a Napoli, al conservatorio di Sant'Onofrio a Capuana, dove nel 1759 era già mastriciello, ovvero allievo emerito che curava l'istruzione dei più giovani.
Dopo avere composto musica sacra e un intermezzo, inziò una vera e propria attività di operista tra il 1764 e il 1766 a Bologna, Modena, Parma e Venezia. Tornato a Napoli, raggiunse il successo con L'idolo cinese, che aprì le porte della corte all'opera buffa e quelle degli ambienti culturali della città al compositore.
Dopo alcuni anni di intensa attività, culminati nella farsesca Il duello e nella satirica Socrate immaginario, nel 1775 fu chiamato a Pietroburgo da Caterina II per succedere a Tommaso Traetta come maestro di cappella e supervisore dell'opera italiana.
Negli otto anni trascorsi in Russia realizzò numerosi lavori strumentali e lirici, tra i quali tre opere giocose: La serva padrona sullo stesso libretto musicato da Pergolesi, il Barbiere di Siviglia, su libretto di Petrosellini tratto dalla commedia di Beaumarchais, e Il mondo della luna, su testo di Carlo Goldoni.
Contrasti con l'ambiente musicale ed una malattia della moglie lo indussero a ritornare a Napoli, passando per Vienna, dove nel 1784 diede, su commissione di Giuseppe II,Il re Teodoro in Venezia, opera che nella sua fusione di comicità e malinconica dolcezza preludeva a Nina o La pazza per amore di Marsollier des Vivetières, rappresentata nel giardino della reggia di Caserta il 25 giugno 1789 con un successo che l'avrebbe accompagnata in tutta Europa fino al primo Ottocento, tanto da far dire che se "La Nina era pazza per amore, il pubblico era pazzo per Nina".
Paisiello nominato maestro di cappella e compositore di corte di Ferdinando IV, avendo conservato la sua posizione sotto la Repubblica Partenopea del '99, rimase senza incarichi al ritorno dei Borboni e con la definitiva restaurazione della monarchia nel 1815, cadde definitivamente in disgrazia. Morì nel 1816 in povertà ma ricevette solenni onoranze funebri.
Dall'opera Nina o La pazza per amore (1789), Del suo mal non v'affliggete